Стівар

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СТІВАР®

(STIVAR®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: regorafenib;

1 таблетка містить регорафенібу моногідрату 41,49 мг (що відповідає 40 мг регорафенібу);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), лецитин, поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми з написом «BAYER» з одного боку та «40» – з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномоделюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Регорафеніб.

Код АТХ L01Х Е21.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Регорафеніб – пероральний потужний інгібітор великої кількості протеїнкіназ, в тому числі кіназ, що беруть участь у ангіогенезі (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезі пухлини (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E), метастазуванні пухлини (VEGRF3, PDGFR, FGFR) та імунітеті до пухлин (CSF1R). Зокрема, регорафеніб пригнічує мутовану кіназу KIT, основний онкогенний фактор розвитку гастроінтестинальних стромальних пухлин, і у такий спосіб блокує проліферацію клітин пухлини. У ході доклінічних досліджень регорафеніб продемонстрував потужну протипухлинну активність відносно широкого спектра пухлинних моделей, включаючи моделі колоректальних пухлин та гастроінтестинальних стромальних пухлин, що зумовленo його антиангіогенними та антипроліферативними властивостями. Крім цього, регорафеніб виявив антиметастатичну дію в умовах in vivo. Основні метаболіти, що виявляються в організмі людини (М-2 та М-5), на моделях in vitro та in vivo проявили ефективність, подібну до ефективності регорафенібу.

Клінічна ефективність та безпека

Метастатичний колоректальний рак (КРР)

Клінічну ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (CORRECT) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких спостерігалося прогресування захворювання після стандартної терапії.

Основною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Вторинними кінцевими точками були виживаність без прогресування (ВБП), частота об’єктивної відповіді пухлини на лікування та частота контролю захворювання.

Загалом було рандомізовано 760 пацієнтів у співвідношенні 2 : 1, які отримували 160 мг регорафенібу (4 таблетки лікарського засобу Стівар®, кожна з яких містить 40 мг регорафенібу) перорально один раз на день (N = 505) та підтримувальну терапію (ПТ) або плацебо (N = 255) та ПТ протягом 3 тижнів з наступною перервою у лікуванні протягом
1 тижня. Середня добова доза регорафенібу становила 147 мг.

Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. Завчасно спланований проміжний аналіз ефективності здійснювався після реєстрації 432 летальних випадків. Дослідження стало відкритим після того, як результати цього запланованого проміжного аналізу ЗВ вийшли за попередньо визначені межі ефективності.

У 760 рандомізованих пацієнтів середній вік становив 61 рік, 61 % пацієнтів були чоловічої статі, 78 % належали до європеоїдної раси, загальний стан (ЗС) усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювали як 0 або 1 за шкалою ECOG (шкала оцінки загального стану пацієнтів Eastern Cooperative Oncology Group). Під час терапії лікарським засобом Стівар® у 11,4 % пацієнтів ЗС становив ≥ 2. Середня тривалість лікування та добова доза, а також частота модифікації дози та зниження дози були такими ж, як і у пацієнтів із ЗС ≥ 2, які отримували плацебо (8,3 %). Більшість хворих із ЗС ≥ 2 припинили лікування через прогресування захворювання. Первинним місцем появи пухлини була товста кишка (65 %), пряма кишка (29 %) або товста та пряма кишка (6 %). На момент включення у дослідження мутації KRAS відмічалися у 57 % пацієнтів.

Більшість пацієнтів (52 %) отримали 3 або менше попередніх курсів протипухлинної терапії з приводу метастатичного захворювання. Лікування включало хіміотерапію на базі фторпіримідину, терапію анти-VEGF (судинний ендотеліальний фактор росту), а у хворих з KRAS дикого типу – терапію анти-EGFR (рецептор епідермального фактора росту).

Додавання лікарського засобу Стівар® до ПТ суттєво підвищило виживаність пацієнтів порівняно з комбінацією плацебо та ПТ, відношення ризиків становило 0,774 (р=0,005178 за стратифікованим лог-ранговим критерієм), а медіана ЗВ складала 6,4 місяця і 5,0 місяця (95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,636; 0,942) (див. таблицю 1). Показник ВБП був значно вищим у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Стівар® та ПТ (відношення ризиків: 0,4949,
р < 0,000001, див. таблицю 1). Частота відповіді (повної або часткової) становила у хворих, які отримували терапію лікарським засобом Стівар®, 1 % і 0,4 % – у пацієнтів з плацебо-групи (р = 0,188432). Частота контролю захворювання (повна чи часткова відповідь або стабілізація захворювання) була суттєво вищою у пацієнтів, які отримували терапію лікарським засобом Стівар® (41 % проти 14,9 %, р < 0,000001).

Таблиця 1. Результати щодо ефективності, отримані у дослідженні CORRECT

^§ Підтримувальна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь лікарського засобу Стівар®.

** Виходячи з оцінки відповіді пухлини, складеної дослідником.

Проведені аналізи загальної виживаності та виживаності без прогресування у підгрупах за віком (< 65; ≥ 65), статтю, ЗС згідно з ECOG, первинним місцем ураження, часом від першого діагностування метастатичного процесу, отриманою раніше протипухлинною терапією, попередніми курсами протипухлинної терапії метастатичного процесу та мутаційним статусом KRAS показали, що дані ефективності свідчать на користь застосування регорафенібу порівняно з плацебо.

Результати аналізу в підгрупах за анамнестичним статусом мутацій KRAS свідчать, що у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS дикого типу, регорафеніб виявив позитивний вплив на показники ЗВ на відміну від плацебо, в той же час у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, спостерігався нижчий ефект у числовому еквіваленті; позитивний вплив на ВБП у групі регорафенібу відмічався незалежно від статусу мутацій KRAS. Відношення ризиків (95 % ДІ) до показників загальної виживаності становило 0,653 (від 0,476 до 0,895) у пацієнтів з пухлинами KRAS дикого типу та 0,867 (від 0,670 до 1,123) у пацієнтів, які мають пухлини з мутаціями KRAS, без будь-яких ознак неоднорідності терапевтичного ефекту (тест на незначущі взаємодії). Відношення ризиків (95 % ДІ) до показників виживаності без прогресування становило 0,475 (0,362–0,623) у пацієнтів з пухлинами з KRAS дикого типу та 0,525 (0,425–-0,649) у пацієнтів з пухлинами з мутаціями KRAS.

Клінічну ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (CONCUR) фази ІІІ у 204 пацієнтів монголоїдної раси (> 90 % Східна Азія) з метастатичним колоректальним раком, які попередньо отримували лікування і у яких спостерігалося прогресування захворювання після хіміотерапії на основі фторпіримідину. Лише 59,5 % пацієнтів, включених до дослідження CONCUR, попередньо отримували VEGF та EGFR терапію. Основною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Додавання лікарського засобу Стівар® до ПТ призвело до достовірного підвищення виживаності пацієнтів порівняно з комбінацією плацебо та ПТ, відношення ризиків становило 0,550 (р = 0,000159 за стратифікованим лог-ранговим критерієм), а медіана ЗВ складала 8,8 місяця і 6,3 місяця (95 % ДІ 0,395; 0,765).

Показник ВБП був значно вищим у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Стівар® та ПТ (відношення ризиків: 0,311, р < 0,000001), медіана ВБП 3,2 місяця з лікарським засобом Стівар® і 1,9 місяця з плацебо. Профіль безпеки лікарського засобу Стівар® плюс ПТ у дослідженні CONCUR був співставний із профілем безпеки отриманим у дослідженні CORRECT.

Гастроінтестинальні стромальні пухлини

Клінічну ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Стівар® оцінювали у ході міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (GRID) у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП), які раніше отримували лікування двома інгібіторами тирозинкінази (іматиніб та сунітиніб).

Аналіз основної кінцевої точки ефективності – виживаності без прогресування (ВБП) – проводився після реєстрації 144 випадків ВБП (основна маскована оцінка). Також оцінювалися вторинні кінцеві точки, в тому числі час до прогресування (ЧДП) та загальна виживаність (ЗВ) (проміжний аналіз).

Загалом були рандомізовані 199 пацієнтів з ГІСП у співвідношенні 2 : 1, які отримували регорафеніб у дозі 160 мг перорально один раз на добу та ПТ (N=133) або плацебо та ПТ
(N = 66) упродовж 3 тижнів з наступною тижневою перервою у лікуванні. Середня добова доза регорафенібу становила 140 мг.

Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. Пацієнтам, які отримували плацебо і у яких спостерігали прогресування захворювання, було запропоноване відкрите застосування регорафенібу (перехресний варіант). Пацієнти, які приймали регорафеніб, у яких відмічали прогресування захворювання і для яких (за рекомендацією лікарів, які проводили дослідження) лікування регорафенібом мало клінічну користь, мали можливість продовжити відкрите застосування регорафенібу.

Зі 199 рандомізованих пацієнтів, середній вік яких становив 58 років, 64 % склали чоловіки, 68 % належали до європеоїдної раси. Загальний стан (ЗС) усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювали як 0 або 1 за шкалою ECOG. Медіана часу, що пройшов від останнього прогресування або рецидиву до рандомізації, становила 6 тижнів.

У результаті застосування регорафенібу разом з ПТ суттєво підвищився показник ВБП; порівняно з даними групи плацебо та ПТ відношення ризиків становило 0,268 (95 % ДІ 0,185; 0,388), а медіана ВБП складала 4,8 місяця і 0,9 місяця відповідно (р < 0,000001). Відносний ризик прогресування захворювання або смерті знизився приблизно на 73,2 % у пацієнтів, які отримували лікування регорафенібом, на відміну від хворих з плацебо-групи (див. таблицю 2). Збільшення показника ВБП було стійким, незалежно від віку, статі, географічного регіону, попередніх курсів лікування, ЗС за ECOG.

ЧДП виявився значно довшим у пацієнтів, які отримували регорафеніб та ПТ, ніж у хворих, які отримували плацебо та ПТ, відношення ризиків склало 0,248 (95 % ДІ 0,170; 0,364), а медіана ЧДП становила 5,4 місяця і 0,9 місяця відповідно (р < 0,000001) (див. таблицю 2).

Відношення ризиків щодо ЗВ становило 0,772 (95 % ДІ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медіана ЗВ не досягнута у жодній групі); 85 % пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до плацебо-групи, отримали після прогресування захворювання лікування регорафенібом (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Результати щодо ефективності, отримані у дослідженні GRID

^§ Підтримувальна терапія.

* Відношення ризиків < 1 на користь лікарського засобу Стівар®.

Крім цього, 56 пацієнтів з групи, яка отримувала плацебо та ПТ, застосовували лікарський засіб Стівар® після перехресного етапу в рамках відкритої частини дослідження у зв’язку із прогресуванням захворювання, а 41 пацієнт з групи, яка отримувала лікування лікарським засобом Стівар® та ПТ, продовжили терапію лікарським засобом Стівар® після прогресування захворювання. Медіана вторинної ВБП (згідно з оцінкою лікарів, які проводили дослідження) становила 5,0 і 4,5 місяця відповідно.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Клінічну ефективність та безпеку лікарського засобу СтіварÒ оцінювали у ході міжнародного багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ (RESORCE) за участю пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою, які раніше отримували терапію сорафенібом.

Основною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Як вторинні кінцеві точки використовувались виживаність без прогресування (ВБП), час до прогресування (ЧДП), частота об’єктивної відповіді пухлини на лікування та частота контролю захворювання.

Загалом було рандомізовано 573 пацієнти з ГЦК у співвідношенні 2 : 1, які отримували    160 мг регорафенібу перорально один раз на добу (N = 379) та підтримувальну терапію (ПТ) або плацебо (N = 194) та ПТ протягом 3 тижнів з подальшою перервою у лікуванні протягом 1 тижня. Середня добова доза регорафенібу становила 144 мг.

Пацієнти мали право брати участь у дослідженні, якщо у них відмічали радіологічне прогресування захворювання під час терапії сорафенібом і якщо у них стан функції печінки відповідав класу А за класифікацією Чайлда – П’ю. Пацієнти, які тимчасово припинили терапію сорафенібом через появу токсичності внаслідок застосування сорафенібу або які застосовували дозу менше 400 мг сорафенібу один раз на день до припинення лікування, були виключені із дослідження. Рандомізацію було проведено протягом 10 тижнів після терапії сорафенібом. Пацієнти продовжували терапію лікарським засобом СтіварÒ до клінічного або радіаційного прогресування захворювання або розвитку неприпустимої токсичності. Однак пацієнти могли продовжувати терапію лікарським засобом СтіварÒ після прогресування за рішенням дослідника.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання були порівнянними у групах застосування лікарського засобу СтіварÒ та плацебо:

-        середній вік – 63 роки;

-        чоловіки – 88 %;

-        європеоїдна раса – 36 %, монголоїдна раса – 41 %;

-        загальний стан онкологічного хворого за шкалою ECOG 0 – 66 % або загальний стан онкологічного хворого за шкалою ECOG 1 – 34 %;

-        клас А за класифікацією Чайлда – П’ю – 98 %, клас В за класифікацією Чайлда – П’ю – 2 %;

-        етіологія, включаючи гепатит В (38 %), гепатит C (21 %),  стеатогепатит неалкогольного генезу (НАСГ, 7 %);

-        відсутність макроскопічних васкулярних інвазій та екстрагепатичного поширення пухлин – 19 %;

-        стадія B (за Барселонською клінічною класифікацією гепатоцелюлярного раку) – 13 %; стадя C за Барселонською клінічною класифікацією гепатоцелюлярного раку) – 87 %;

-        місцево-регіональна трансартеріальна емболізація або гемоінфузійні процедури – 61 %;

-        радіотерапія до початку терапії регорафенібом – 15 %;

-        середня тривалість терапії сорафенібом – 7,8 місяця.

В результаті застосування лікарського засобу СтіварÒ додатково до ПТ суттєво покращились показники виживаності, якщо порівнювати з даними групи застосування плацебо та ПТ; відношення ризиків становило 0,624 (95% ДІ 0,498, 0,782), р = 0,000017 за стратифікованим лог-ранговим критерієм, а медіана ЗВ становила 10,6 місяця проти 7,8 місяця (див. таблицю 3).

Таблиця 3. Результати щодо ефективності, отримані в дослідженні RESORCE

Показник ефективності	Відношення ризиків* (95% ДІ)	Значення Р (одностороннє)	Медіана (95 % ДІ)
			СтіварÒ + ПТ§ (N = 379)	Плацебо + ПТ§ (N = 194)
Загальна виживаність	0,624 (0,498;0,782)	0,000017	10,6 місяців (9.1; 12.1)	7,8 місяця (6,3, 8,8)
Виживаність без прогресування**	0,453 (0,369; 0,555)	< 0,000001	3,1 місяців (2,8; 4,2)	1,5 місяця (1,4; 1,6)
Час до прогресування (ЧДП)**	0,439 (0,355; 0,542)	< 0,000001	3,2 місяців (2,9; 4,2)	1,5 місяця (1,4; 1,6)
			Відсотки
Частота об’єктивної відповіді**#	NA	0,003650	11	4
Частота контролю захворювання**#	Відгуки користувачів Цей продукт ще не має відгуків. Залишити відгук Моя оцінка Value 1 star 2 stars 3 stars 4 stars 5 stars Ім'я Email або телефон Відгук Повідомляти про відповіді Залишити відгук Зверніть увагу Інформація / інструкція до препарату призначена тільки в інформаційних цілях і призначена виключно в інформаційних цілях. Для поліпшення роботи сайту ми використовуємо файли cookie. Продовжуючи переглядати сайт, ви погоджуєтеся з цим. Політика конфіденційності Погоджуюсь Повідомлення Viber Facebook messenger Telegram Whatsapp Зворотний дзвінок Онлайн чат Як вам зручніше з нами звʹязатися? Скасувати Кнопка зв'язку Підписатися