Тецентрик

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Тецентрик ®

(Tecentriq^®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 1200 мг атезолізумабу:

допоміжні речовини: L-гістидин, кислота оцтова льодяна, сахароза, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою рідину від безбарвного до злегка жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ. L01Х

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Meханізм дії

Aтезолізумаб є неглікозильованим імуноглобуліном IgG1 каппа, який має розраховану молекулярну масу 145 кДа. Aтезолізумаб є моноклональним антитілом, яке зв’язується з PD-L1 і блокує його взаємодію з рецепторами PD-1 і B7.1. Це вивільняє PD-L1/PD-1 опосередковане пригнічення імунної відповіді, включаючи активацію протипухлинної імунної відповіді без індукування антитіло залежної клітинної цитотоксичності. У пухлинних моделях ізогенних тварин, блокування активності PD-L1 призводило до зменшення пухлинного росту.

PD-L1 може експресуватися на пухлинних клітинах і/чи пухлиноінфільтруючих імунних клітинах і може сприяти інгібуванню протипухлинної імунної відповіді у мікросередовищі пухлини.

Зв’язування PD-L1 з PD-1 і B7.1-рецепторами, які виявлені на T-клітинах і антигенпрезентуючих клітинах, призводить до пригнічення цитотоксичної T-клітинної активності, T-клітинної проліферації і вироблення цитокінів.

Клінічна ефективність

Уротеліальна карцинома

Пацієнти з місцево поширеною або перехідно-клітинною карциномою, які раніше отримували лікування

Tецентрик^® вивчався в багатоцентровому відкритому дослідженні із двома групами, в якому брали участь пацієнти з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою (дослідження 1). В когорті 2 цього дослідження 310 пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, у яких спостерігалося прогресування захворювання під час або після режиму хіміотерапії, що містить препарати платини, або у яких спостерігалося прогресування захворювання протягом не більше 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії, що включає препарати платини, отримували лікування препаратом Тецентрик^®.

Taблиця 1.

Резюме ефективності, когорта 2, дослідження 1

Пацієнти з місцево поширеною або перехідно-клітинною карциномою, яким не показана терапія цисплатином

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася у багатоцентровому, відкритому, неконтрольованому Дослідженні 4 за участі 119 пацієнтів з місцево поширеною або перехідно-клітинною карциномою, яким була протипоказана хіміотерапія на основі цисплатину, і які раніше або не отримували лікуванні, або мали прогресування захворювання  принаймні через 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії.  Пацієнти вважалися такими, що не переносять цисплатин у разі їх відповідності одному з наступних критеріїв на початку дослідження: порушення функції нирок (кліренс креатиніну > 30, але < 60 мл/хв), загальний стан на рівні 2 бали за шкалою ECOG, втрата слуху починаючи від 25 дБ на двох сусідніх частотах або периферична нейропатія, починаючи від 2 ступеня. Пацієнти отримували 1200 мг препарату Тецентрик^® внутрішньовенно кожні 3 тижні до появи неприйнятної токсичності або прогресування захворювання.

Встановлені ЧОВ (частота об’єктивної відповіді) наведені у таблиці 2.

Таблиця 2.

Результати ефективності, дослідження 4

Meтастатичний недрібноклітинний рак легень (НДРЛ)

Раніше лікований метастатичний НДКРЛ

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася в двох багатоцентрових міжнародних рандомізованих відкритих дослідженнях за участю пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігалося прогресування під час або після застосування режиму лікування, що містить препарати платини. Дослідження 2 – це клінічне дослідження за участю 1225 пацієнтів з популяцією первинного аналізу, яка складається з перших 850 рандомізованих пацієнтів; дослідження 3 – це клінічне дослідження, в якому брали участь 287 пацієнтів.

В обох дослідженнях пацієнти були стратифіковані за статусом експресії PD-L1 в пухлиноінфільтруючих імунних клітинах (IC), за кількістю попередніх режимів хіміотерапії і за гістологією. Пацієнти були рандомізовані (1:1) для отримання або препарату Тецентрик^® для внутрішньовенного введення у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до неприйнятної токсичності або рентгенологічного чи клінічного прогресування або доцетакселу внутрішньовенно у дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні до неприйнятної токсичності або прогресування захворювання.

Основним показником ефективності в дослідженні 2 була загальна виживаність (ЗВ) в популяції первинного аналізу (перші 850 рандомізованих пацієнтів). Основним показником ефективності в дослідженні 3 була ЗВ.

Taблиця 3.

Результати ефективності в популяції первинного аналізу, дослідження 2

Зразки пухлини оцінювалися проспективно за допомогою тесту VENTANA PD-L1 (SP142) в центральній лабораторії і результати використовувались для визначення підгруп експресії PD-L1 для попередньо заданого аналізу.

Результати оновленого аналізу виживаності в дослідженні 3 із середнім періодом спостереження 22 місяці представлені для усіх рандомізованих пацієнтів.

Taблиця 4.

Результати ефективності, дослідження 3

Фармакокінетика.

Експозиція aтезолізумабу збільшувалася пропорційно до дози в діапазоні доз від 1 мг/кг до 20 мг/кг, включаючи фіксовану дозу 1200 мг, яку вводили кожні 3 тижні. На основі популяційного аналізу, який включав 472 пацієнти, типовий популяційний кліренс становив 0,2 л/добу, об’єм розподілу при рівноважному стані дорівнював 6,9 л, а термінальний період напіввиведення – 27 днів. Популяційний фармакокінетичний аналіз свідчить про те, що рівноважний стан досягається через 6 – 9 тижнів (від 2 дo 3 курсів) при повторному дозуванні. Системна кумуляція в площі під кривою (AUC), максимальна концентрація (C_max) і мінімальна концентрація (C_min) були 1,91, 1,46 і 2,75, раза, відповідно. За результатами ретроспективного аналізу кліренс атезолізумабу зменшувався з часом із середнім максимальним зниженням (% коефіцієнта варіації [CV%]) від початкового значення приблизно 17,1% (40,6%). Однак зниження кліренсу не вважалося клінічно значимим.

Особливі групи пацієнтів

Вік (21–89 років), маса тіла, стать, виявленні антитіла до препарату (ATA), рівень альбуміну, пухлинне навантаження, регіон або раса, порушення функції нирок легкого чи помірного ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) від 30 дo 89 мл/хв/1,73 м²), порушення функції печінки легкого ступеня (рівень білірубіну ≤ ВМН і AСT > ВМН або білірубіну < 1 – 1,5 × ВМН і будь-який рівень AСT), рівень експресії PD-L1 або статус ECOG не мали клінічно значимого впливу на системну експозицію атезолізумабу. .

Вплив тяжкого порушення функції нирок (eGFR від 15 дo 29 мл/хв/1,73 м²) або помірного або тяжкого порушення функції печінки (рівень білірубіну > ВМН і AСT > ВМН або білірубін ≥ 1 – 1,5 × ВМН і будь-який рівень АСT) на фармакокінетику aтезолізумабу є невідомим.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів з місцево поширеною або метастатичною уротеліальною карциномою:

• яким не можна призначити цисплатинвмісну хіміотерапію або

• у яких наявне прогресування захворювання під час або після платиновмісної хіміотерапії, або протягом 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії.

Лікування пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), у яких спостерігається прогресування захворювання під час або після хіміотерапії, що включає препарати платини.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до атезолізумабу або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенціал щодо взаємодії атезолізумабу з іншими препаратами невідомий.

Особливості застосування.

Імуноопосередкований пневмоніт

Імуноопосередкований пневмоніт або інтерстиційне захворювання легень, які потребують застосування кортикостероїдів, і без чіткої альтернативної етіології, виникали у пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®.

Слід спостерігати пацієнтів щодо виникнення симптомів за допомогою рентгенологічного обстеження та щодо симптомів пневмоніту.

Слід застосовувати стероїди у дозі 1 – 2 мг/кг/день преднізону або еквівалента при пневмоніті 2 ступеня або вище з подальшою поступовою відміною кортикостероїдів. Лікування препаратом Тецентрик^® слід відкласти до зникнення пневмоніту 2 ступеня. Препарат Тецентрик^® слід відмінити назавжди при пневмоніті 3 або 4 ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). В клінічних дослідженнях у 2,6% (51/1978) пацієнтів розвився пневмоніт. Пневмоніт з летальним наслідком спостерігався у двох пацієнтів.

Уротеліальна карцинома

Із 523 пацієнтів з уротеліальною карциномою, які отримували препарат Тецентрик^®, пневмоніт виник у шести (1,1%) пацієнтів. Із них у одного пацієнта пневмоніт призвів до летального наслідку, у одного був пневмоніт 3 ступеня, у трьох – 2 ступеня і в одного – 1 ступеня.

Від лікування препаратом Тецентрик^® утрималися в усіх випадках виникнення пневмоніту. Від пневмоніту одужали три пацієнти. Середній час до виникнення становив 2,6 місяця (діапазон – від 15 днів дo 4,2 місяця). Середня тривалість становила 15 днів (діапазон – від 6 днів до 3,1+ місяця).

Імуноопосередкований пневмоніт виник у 5 (1,0%) пацієнтів.

НДКРЛ

Із 1027 пацієнтів з НДКРЛ, які отримували препарат Тецентрик^®, пневмоніт виник у  38 (3,7%) пацієнтів. Із них у одного пацієнта пневмоніт призвів до летального наслідку, у двох пацієнтів пневмоніт був 4 ступеня, у 13 – 3 ступеня, у 11 – 2 ступеня, і в 11 пацієнтів –            1 ступеня. Від лікування препаратом Тецентрик^® утрималися 24 пацієнти, а 21 пацієнт отримував лікування кортикостероїдами. Від пневмоніту одужали 26 із 38  пацієнтів. Середній час до виникнення становив 3,3 місяця (діапазон – від 3 днів до 18,7 місяця). Середня тривалість становила 1,4 місяця (діапазон – від 0 днів до 12,6+ місяця).

Імуноопосередкований гепатит

Імуноопосередкований гепатит, який потребує застосування кортикостероїдів, і без чіткої альтернативної етіології, виникав у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тецентрик^®. Відхилення функціональних тестів печінки спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення симптомів гепатиту. Слід моніторувати рівень AСT, AЛT і білірубіну до та періодично під час лікування препаратом Тецентрик^®. Слід застосовувати кортикостероїди у дозі                   1 – 2 мг/кг/день преднізону або еквівалента при підвищенні рівня трансаміназ до 2 ступеня або вище з чи без супутнього підвищення рівня загального білірубіну з подальшою поступовою відміною кортикостероїдів. Лікування препаратом Тецентрик^® слід відкласти при імуноопосередкованому гепатиті 2 ступеня або відмінити назавжди при імуноопосередкованому гепатиті 3 або 4 ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). В клінічних дослідженнях (n=1978) спостерігалося підвищення AЛT (2,5%), AСT (2,3%) і загального білірубіну (1,6%) до 3 або 4 ступеня.

Уротеліальна карцинома

У пацієнтів з уротеліальною карциномою (n=523), спостерігалося підвищення АЛT (2,5%), АСT (2,5%), і загального білірубіну (2,1%) до 3 або 4 ступеня. Імуноопосередкований гепатит виник у 1,3% пацієнтів (7/523). З них один пацієнт помер від гепатиту, 5 пацієнтів мали гепатит 3 ступеня і один пацієнт мав гепатит 2 ступеня. Середній час до виникнення становив 1,1 місяця (діапазон – від 0,4 дo 7,7 місяця). Лікування препаратом Тецентрик^® було тимчасово припинено у 4 пацієнтів; у жодного з них не розвинувся рецидив гепатиту після відновлення лікування препаратом Тецентрик^®.

НДКРЛ

У пацієнтів з НДКРЛ спостерігалося підвищення з боку АЛT (1,4%), AСT (1,3%) і загального білірубіну (0,6%) 3 або 4 ступеня. Імуноопосередкований гепатит спостерігався у 0,9% (9/1027) пацієнтів. Серед цих 9 пацієнтів у одного був імуноопосередкований гепатит 4 ступеня, у 4 пацієнтів –3 ступеня, у 3 пацієнтів – 2 ступеня і в одного пацієнта &n