Три-регол

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРИ-РЕГОЛ

(TRI-REGOL)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діючі речовини: етинілестрадіол, левоноргестрел;

1 таблетка рожевого кольору містить: етинілестрадіолу 0,03 мг, левоноргестрелу 0,05 мг;

1 таблетка білого кольору містить: етинілестрадіолу 0,04 мг, левоноргестрелу 0,075 мг;

1 таблетка темно-жовтого кольору містить: етинілестрадіолу 0,03 мг,  левоноргестрелу 0,125 мг;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, тальк, крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, натрію кармелоза, повідон, поліетиленгліколь (макрогол 6000), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий  (Е 172),  коповідон,  титану діоксид (Е 171), кальцію карбонат, сахароза.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з глянцевою поверхнею.

Білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з глянцевою поверхнею.

Темно-жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з глянцевою поверхнею.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Код АТХ G03A B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Комбіновані пероральні протизаплідні препарати блокують дію гонадотропінів. Первинна дія цих препаратів спрямована на гальмування овуляції. Препарат спричиняє зміну цервікального слизу, що утруднює проходження сперматозоїдів у порожнину матки та впливає на  ендометрій, тим самим зменшуючи можливість імплантації заплідненої яйцеклітини. Усе це сприяє  запобіганню вагітності.

Фармакокінетика.

Левоноргестрел.

Всмоктування: при внутрішньому прийомі левоноргестрел всмоктується швидко і повністю з кишково-шлункового тракту. Біологічна доступність − практично 100 % через відсутність первинного метаболізму.

Розподіл: більша частина левоноргестрелу зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбумінами і глобуліном, що зв’язує статеві гормони.

Метаболізм:  в основному, полягає в відщепленні ∆ 4-3-оксо-групи та гідроксилюванні в положеннях 2 α, 1b і 16b, після чого відбувається кон’югація. Більшість метаболітів, які циркулюють у крові, є сульфатами 3α, 5b-тетрагідро-левоноргестрелу. Екскреція препарату відбувається в основному у формі глюкуронідів. Деяка кількість первинного левоноргестрелу також циркулює у формі 17 b-сульфату. Метаболічний кліренс відзначається індивідуальною мінливістю, яка може частково пояснити значні відмінності в концентрації левоноргестрелу, які спостерігаються у пацієнток.

Виведення: період напіввиведення левоноргестрелу показує індивідуальну мінливість і приблизно становить 36 годин у стаціонарному стані. Левоноргестрел виділяється з сечею

(40-68 %) і  калом (16-48 %) у формі метаболітів (сульфатних і глюкуронідних кон’югатів).

Етинілестрадіол.

Всмоктування: етинілестрадіол всмоктується швидко і практично повністю, максимальна концентрація у сироватці крові досягає через 1,5 години. Після пресистемної кон’югації і метаболізму абсолютна біодоступність становить 60 %. Площа під кривою і С_max можуть з часом незначно підвищуватися.

Розподіл: етинілестрадіол на 98 % зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбумінами.

Метаболізм: етинілестрадіол розщеплюється шляхом пресистемної кон’югації. Проходить через стінку кишечнику (перша фаза метаболізму) та потрапляє в печінку, де відбувається кон’югація (друга фаза метаболізму). Найважливіші метаболіти першої фази метаболізму 2-OH-етинілестрадіол і 2-метокси-етинілестрадіол. Як етинілестрадіол, так і метаболіти першої фази виділяються у вигляді кон’югатів (сульфати і глюкуроніди) в жовч і потрапляють  в печінково-кишковий обіг.

Виведення: етинілестрадіол виводиться з плазми крові з періодом напіввиведення, який в середньому становить 29 годин (26-33 год); кліренс плазми  варіюється в діапазоні 10-30 л/год. Виведення кон’югатів етинілестрадіолу і його метаболітів відбувається  з сечою і калом у співвідношенні 1:1.

Клінічні характеристики.

Показання. Пероральна контрацепція.

Протипоказання.

Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не рекомендується приймати при наявності захворювань і патологічних станів, вказаних нижче. При розвитку таких захворювань при застосуванні КПК, прийом препарату слід негайно припинити:

-       вагітність або підозра на вагітність, період годування груддю;

-       підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;

-       наявність або посилання в анамнезі на артеріальні або венозні тромбоемболічні захворювання (наприклад, тромбофлебіт глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії) в поєднанні з факторами ризика або без них (див. розділ «Особливості застосування»);

-       наявність ризику артеріальної або венозної тромбоемболії (порушення згортання крові, порок серця, миготлива аритмія, цереброваскулярні порушення, інфаркт міокарда);

-       наявність нині  або  в анамнезі  продромальних симптомів тромбозу (транзиторний напад ішемії, стенокардія);

-       наявність або вказівка в анамнезі  на розлад мозкового кровообігу;

-       важкий ступінь або наявність множинних факторів ризику венозного або артеріального тромбозу в даний час може вважатися протипоказанням (див. розділ «Особливості застосування»);

-       серцево-судинні захворювання (кардіологічні захворювання,  порушення ритму серця, патологія клапанів серця);

-       тяжкий перебіг гіпертонічної хвороби;

-       цукровий діабет із судинними порушеннями;

-       офтальмологічні розлади судинного походження;

-       хвороби печінки в тяжкій формі наявні або в анамнезі, поки показники функції печінки  не повернуться в межі норми;

-       наявність або вказівка в анамнезі  на пухлини печінки (доброякісні або злоякісні);

-       мігрень в анамнезі з вогнищевою  неврологічною симптоматикою;

-       діагностовані або під підозрою злоякісні пухлини, які визвані статевими стероїдами  (наприклад, статевих органів  або  молочних залоз);

-       піхвова кровотеча невідомої етіології.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії між КПК та іншими лікарськими препаратами можуть призвести до погіршення ефективності контрацептивного засобу та/або до проривної кровотечі, та/або до неефективності даного методу контрацепції.

Жінкам, які приймають будь-які з цих препаратів, рекомендується тимчасово застосовувати бар’єрний чи інший метод контрацепції на додаток до КПК. При прийомі препаратів, які індукують ферменти печінки, бар’єрний метод необхідний до застосування протягом усього курсу лікування такими препаратами і протягом 28 днів після його завершення.

Жінкам, які приймають антибіотики (за винятком рифампіцину і гризеофульвіну), рекомендується застосовувати бар’єрний метод на період лікування антибіотиками і протягом 7 днів після його завершення.

Якщо супутня медикаментозна терапія продовжується після закінчення таблеток з упаковки КПК, наступну упаковку КПК слід почати без звичайної перерви.

Печінковий метаболізм: взаємодія може відбуватися з лікарськими препаратами, що індукують мікросомальні ферменти, збільшуючи кліренс статевих гормонів (наприклад, фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин, і, можливо, також окскарбазепін, топірамат, фельбамат, гризеофульвін та лікарські засоби, що містять звіробій (Hypericum perforatum)).

Крім того, надходили повідомлення, що інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір) і ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, невірапін), а також їх комбінації потенційно можуть підвищувати печінковий метаболізм.

Печінково-кишкова рециркуляція:  є  інформація про те, що печінково-кишкова рециркуляція естрогенів може зрости при призначенні певних антибіотиків (наприклад, пеніцилінів, тетрацикліну) в якості супутніх лікарських засобів, що може призвести до зниження концентрацій етинілестрадіолу в сироватці крові.

Тролеандоміцин може підвищити ризик розвитку внутрішньопечінкового холестазу при одночасному призначенні з КПК.

Механізм їх дії,  заснований на здатності даних речовин підвищувати активність печінкових ферментів. Максимальна індукція ферментів, як правило, спостерігається не раніше, ніж через 2-3 тижні після початку застосування цих препаратів, але може зберігатися впродовж не менше 4 тижнів після їх відміни. Випадки неефективності контрацептивних засобів також виявлялися при одночасному застосуванні антибіотиків, таких як ампіцилін і тетрациклін, але механізм дії залишається невідомим.

У разі короткочасного застосування будь-якого з цих препаратів, що спричиняють підвищення активності печінкових ферментів, рекомендується застосування додаткових бар’єрних методів контрацепції з моменту початку застосування даних препаратів, під час всього періоду лікування та впродовж 4 тижнів після їх відміни. Жінкам, які отримують зазначені антибіотики коротким курсом, необхідно тимчасово використовувати бар’єрні методи контрацепції одночасно з контрацептивними таблетками, тобто в період застосування супутнього лікарського засобу і впродовж 7 днів після його відміни. Якщо чергова упаковка таблеток препарату Три-Регол закінчиться раніше, ніж період часу, що вимагає застосування додаткових контрацептивних засобів, слід починати таблетки з наступної упаковки без перерви в застосуванні препарату. У цьому випадку «кровотечі відміни» не слід очікувати до того моменту, поки не закінчаться таблетки з другої упаковки. Якщо у пацієнтки не настала «кровотеча відміни» після завершення застосування таблеток з другої упаковки, вона повинна звернутися до лікаря для виключення вагітності. У разі тривалого застосування даних препаратів, пацієнткам рекомендується використання інших контрацептивних засобів.

Лікарські засоби з рослинної сировини на основі звіробою звичайного (Hypericum perforatum) не рекомендується призначати одночасно з даними препаратами, оскільки це призводить до потенційного зниження контрацептивного ефекту таблеток Три-Регол. Надходили повідомлення про проривні кровотечі і незаплановану вагітність. Зниження контрацептивного ефекту зберігається щонайменше 2 тижні після припинення лікування звіробоєм звичайним.

Надходили повідомлення про підвищену концентрацію циклоспорину у плазмі крові при сумісному призначенні КПК. У КПК виявлена ​​здатність індукувати метаболізм ламотриджину, що призводило до субтерапевтичних концентрацій ламотриджину у плазмі крові.

Лабораторні дослідження. Застосування стероїдних контрацептивів може вплинути на результати певних лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, функції надниркових залоз та нирок; на рівні у плазмі крові білків, наприклад, кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну і ліпідної/ліпопротеїнової  фракції; показники вуглеводного обміну та показники згортання крові і фібринолізу. Зміни зазвичай не перевищують лабораторних меж норми.

Особливості застосування.

Медичне обстеження/консультація.

Перед початком застосування препарату або повторним призначенням препарату необхідно зібрати детальний сімейний анамнез і провести загальне медичне і гінекологічне обстеження (насамперед вимірювання артеріального тиску, визначення рівня цукру в крові та сечі, дослідження функції печінки, обстеження молочних залоз, цитологічний аналіз мазка) для виключення пов’язаних із ризиком захворювань і вагітності. Частота і природа обстежень повинні ґрунтуватися на встановлених клінічних рекомендаціях з розглядом кожного випадку окремо.

Жінку необхідно попередити, що препарат не захищає її від інфекцій, які передаються статевим шляхом, зокрема від СНІДу.

Особливі попередження.

Куріння збільшує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи на тлі застосування КПК. Цей ризик підвищується з віком, залежить від кількості викурених сигарет і особливо високий у жінок віком від 35 років. Всім жінкам, що застосовують КПК, слід  наполегливо рекомендувати відмовитись від куріння. Жінкам віком від 35 років, які курять, слід розглянути можливість призначення інших методів контрацепції.

При наявності будь-яких захворювань/факторів ризику, зазначених нижче, слід оцінити сприятливі ефекти КПК і можливі ризики їх застосування у конкретної жінки та обговорити з нею відповідні користь і ризик до того, як вона прийме рішення про використання таких препаратів. У разі першого прояву, погіршення або загострення будь-якого з даних захворювань або факторів ризику жінці слід проконсультуватися з лікарем. Потім лікар повинен прийняти рішення про переривання прийому КПК.

Порушення кровообігу.

Епідеміологічні дослідження показали що частота виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, яки застосовують  пероральні контрацептиви з низьким вмістом естрогенів (<50 мкг етинілестрадіолу) становить  20-40 випадків із 100000 жінок на рік, але цей ризик варіюється в залежності від кількості  прогестогену. Це дорівнює  5-10 випадкам із 100000 жінок на рік для жінок, які не застосовують КПК. Застосування будь-якого комбінованого протизаплідного препарату збільшує ризик венозних тромбоемболічних захворювань (ВТЗ)  порівняно з даними показниками у жінок, які не використовують КПК.

Ризик цих захворювань досягає максимуму на першому році застосування препаратів. Цей підвищений ризик менший за  ризик венозних тромбоемболічних захворювань, виявлених у період вагітності, що становить 60 випадків на 100000 вагітностей (1-2 % цих випадків закінчуються летально).

В цілому, вірогідність появи тромбоемболічних захворювань при застосуванні пероральних протизаплідних засобів, які містять левоноргестрел і 30 мкг етинілестрадіолу, – 20 випадків із 100000 жінок на рік.

Епідеміологічні дослідження також асоціювали з використання комбінованих КПК з підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда, транзиторного нападу ішемії і інсульту.

Вкрай рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад, печінкових, мезентеріальних,  ниркових вен, вен сітківки та артерій у жінок, які приймали протизаплідні таблетки. Зв’язок розвитку даних явищ з використанням гормональних протизаплідних засобів не доказаний.

Ризик появи тромбоемболії (артеріальної і/або венозної) та мозкового кровообігу зростає:

−                   з віком;

−                   при палінні (надмірне паління і вік, особливо понад 35 років, є додатковими чинниками ризику);

−                   при обтяженому родинному анамнезі (наприклад,  захворювання батька або брата, сестри в молодому віці). Якщо є вроджена схильність до тромбоемболічних захворювань, необхідно порадитися з фахівцем перед застосуванням препарату;

−                   при ожирінні (індекс маси тіла вище 30 кг/м²);

−                   при порушенні обміну жирів (дисліпопротеїнемія);

−                   при артеріальній гіпертензії;

−                   при мігрені;

−                   при захворюваннях клапанів серця;

−                   при миготливій аритмії (фібриляція передсердь);

−                   при тривалій іммобілізації, тяжких операціях, операціях на нижніх кінцівках, тяжких травмах. У зв’язку з тим, що ризик тромбоемболічних захворювань зростає в післяопераційному періоді, пропонується припинити прийом препарату за 4 тижні до запланованої операції і розпочинати прийом через 2 тижні після ремобілізації хворої;

−                   немає єдиної думки щодо можливої ​​ролі варикозного розширення вен і поверхневого тромбофлебіту у розвитку або прогресуванні венозного тромбозу.

Симптомами венозних або артеріальних тромботичних/тромбоемболічних захворювань або симптомами розлади мозкового кровообігу можуть бути:

−                   незвичайний однобічний біль та/або набряк ніг;

−                   раптовий гострий біль у грудях,  незалежно від того, чи поширюється він у ліву руку;

−                   раптова дихальна недостатність;

−                   раптовий кашель без видимих ​​причин;

−                   будь-який незвичний, гострий  або тривалий головний біль;

−                   раптова часткова або повна втрата зору;

−                   диплопія;

−                   нерозбірливе мовлення або афазія;

−                   вертиго;

−                   колапс із фокальним епілептичним нападом або без нього;

−                   слабкість або дуже сильне оніміння, яке раптово вражає одну сторону або одну частину тіла;

−                   розлади руху;

−                   «гострий живіт».

Прийом КПК в загальному випадку був асоційований з підвищеним ризиком розвитку гострого інфаркту міокарда або апоплексичного інсульту. Механізми впливу препарату Три-Регол на ризик розвитку гострого інфаркту міокарду не досліджувався.

У післяродовий період слід враховувати підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

До інших захворювань, які асоціюються з  небажаними побічними реакціями з боку системи кровообігу, належать: цукровий діабет, системний червоний вовчак, гемолітично-уремічний синдром, хронічна запальна хвороба кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія.

У разі збільшення частоти або тяжкості мігрені при застосуванні пероральних контрацептивів (що може бути продромальним або цереброваскулярним явищем), може стати причиною для негайного припинення застосування препарату.

Біохімічні фактори, які можуть вказувати на вроджену чи набуту схильність до венозного або артеріального тромбозу, включають:  резистентність до активованого протеїну С, лейденівську мутацію V фактора, гіпергомоцистеїнемію, дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінових антитіл, вовчакового антикоагулянту) і дисліпопротеїнемія.

Пухлини.

Деякі дослідження реєстрували підвищення частоти захворюваності на рак шийки матки серед жінок, які тривалий час приймали комбіновані пероральні протизаплідні засоби, але результати неоднозначні. У формуванні раку шийки матки мають місце статева поведінка та інші фактори, такі як вірус папіломи людини, тому зв’язок між раком шийки матки і застосуванням комбінованих пероральних протизаплідних засобів неоднозначний.

Аналіз епідеміологічних досліджень показав, що жінки, які застосовували КПК, мають кілька підвищений відносний ризик розвитку раку молочної залози. Цей підвищений ризик поступово знижується впродовж 10 років після припинення застосування КПК. Оскільки рак молочної залози рідко зустрічається у жінок молодше 40 років, зріст числа діагностованих випадків раку молочної залози у жінок, що застосовують КПК в даний час або в минулому − невисокий, порівняно з ризиком розвитку раку молочної залози впродовж всього періоду життя.

Докази причинно-наслідкового зв’язку в цих дослідженнях не представлені. Підвищення ризику може бути пов’язано з ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які використовували КПК, біологічними ефектами КПК або комбінацією обох зазначених факторів.

У жінок, що використовують оральні контрацептиви, рак молочної залози діагностується в дещо більш ранній стадії  порівняно з жінками, які не використали КПК.

При тривалому застосуванні статевих гормонів зрідка спостерігали доброякісні, дуже рідко – злоякісні пухлини печінки, які в окремих випадках можуть призвести до загрозливих для життя кровотеч у черевній порожнині. При появі вираженого гострого болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або при появі ознак інтраперитонеальної кровотечі може виникнути підозра на наявність пухлини печінки. Це треба враховувати при постановці диференційованого діагнозу.

Інші захворювання.

Жінки з гіпертригліцеридемією або таким захворюванням у сімейному анамнезі схильні до підвищеного ризику виникнення панкреатиту при застосуванні КПК. Жінкам з гіперліпідемією, у разі їх рішення застосовувати КПК, слід перебувати під ретельним медичним наглядом.

Повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у багатьох жінок, які приймали КПК, однак клінічні значущі підвищення відзначалися рідко. Тільки в даних рідкісних випадках негайне припинення прийому КПК було обгрунтовано. Якщо під час використання КПК при наявній гіпертензії постійно підвищуються рівні артеріального тиску або значні підвищення артеріального тиску не відповідають достатньою мірою на протигіпертонічне лікування, приймання КПК слід припинити. У деяких випадках, використання КПК можна відновити, якщо нормальні значення артеріального тиску можуть бути досягнуті за допомогою гіпотензивної терапії.

Хоча свідчення зв’язку із застосуванням КПК є непереконливими, надходили повідомлення про розвиток або загострення  таких захворювань у період вагітності і при прийомі КПК: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом; утворення каменів у жовчному міхурі; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітичний уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.

У жінок, які страждають спадковим ангіоневротичним набряком, приймання  естрогенів можуть індукувати або призвести до загострення симптомів ангіоневротичного набряку.

Гострі або хронічні порушення функції печінки можуть вимагати припинення прийому КПК, доки показники функції печінки не нормалізуються. Рецидив холестатичної жовтяниці та/або свербежу, які виникали у період вагітності або попередньому застосуванні статевих стероїдних гормонів, вимагає припинення прийому КПК.

Хоча КПК можуть впливати на периферичну стійкість до інсуліну і толерантність до глюкози, доказів необхідності зміни режиму дозування для пацієнток, які страждають на діабет і приймають КПК, немає. Тим не менше, під час прийому КПК слід вести ретельний нагляд за жінками з діабетом.

З прийомом КПК пов’язаний розвиток хвороби Крона і виразкового коліту.

У рідкісних випадках може розвинутися хлоазма, особливо у жінок з плямами вагітних в анамнезі. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід уникати прямих сонячних променів або ультрафіолетового випромінювання при прийомі КПК.

Жінкам, у яких в період прийому КПК розвинулася важка депресія, слід припинити використання даних препаратів і застосовувати альтернативні методи контрацепції поки не буде оцінено причинно-наслідковий зв’язок симптомів депресії з прийомом КПК. За жінками з великими депресивними епізодами в анамнезі слід встановити ретельний нагляд, при поновленні симптомів депресії приймання КПК слід припинити.

Зниження ефективності.

Ефективність КПК може бути знижена у разі пропуску прийому таблетки, блювання або діареї (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або через прийом супутніх лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зниження контролю циклу.

Як і у випадку з усіма КПК, можуть розвинутися нерегулярні кровотечі (мажучі виділення або проривна кровотеча), особливо протягом перших місяців використання. Тому, оцінка будь-яких нерегулярних кровотеч має сенс тільки після завершення періоду адаптації, тривалістю близько трьох циклів.

При збереженні нерегулярних кровотеч або їх розвитку після попередніх регулярних циклів рекомендується використання негормональних методів і проведення належних заходів діагностики для виключення злоякісного новоутворення або вагітності. Дані заходи можуть включати кюретаж.

У деяких жінок після перерви у застосуванні таблеток кровотеча відміни може не відбуватися. Якщо КПК застосовували відповідно до розділу «Спосіб застосування та дози», то вагітність малоймовірна. Однак якщо вказівки розділу «Спосіб застосування та дози» перед першою відсутністю кровотечі відміни не були виконані або якщо відсутні підряд дві кровотечі відміни, то слід виключити вагітність перед продовженням прийому КПК.

Цей лікарський засіб  містить лактозу та сахарозу, тому його не можна застосовувати при спадковій непереносимості галактози, лактози, глюкозо-галактозній мальабсорбції або з сахарозо-ізомальтазною недостатністю та при непереносимості фруктози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

При встановленні вагітності прийом препарату необхідно негайно припинити.

Якщо жінка вагітніє під час прийому таблеток, то подальший прийом слід негайно припинити.

Результати великої кількості епідеміологічних досліджень не виявили ні підвищеного ризику розвитку вроджених дефектів у дітей, народжених жінками, які використовували КПК до вагітності, ні тератогенної дії при ненавмисному прийомі протизаплідних таблеток на ранніх термінах вагітності.

Годування груддю. Гормональні протизаплідні засоби можуть знижувати виділення і змінювати склад молока, а також у невеликій кількості проникають у материнське молоко, тому прийом цих препаратів у період годування груддю протипоказаний.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Препарат не впливає на здібності, необхідні для керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування. Внутрішньо, в порядку який вказаний на упаковці, приблизно в один і той самий час, по одній таблетці в день, запиваючи невеликою кількістю рідини.

Застосування препарату вперше

Три-Ре