Зоперцин

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗОПЕРЦИН®

(ZOPERCIN)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діючі речовини: піперацилін, тазобактам;

1 флакон містить: піперациліну натрію Фарм. США (стерильний) у перерахуванні на піперацилін 4 г, тазобактаму натрію (стерильний) у перерахуванні на тазобактам Фарм. США 0,5 г і 9,4 мЕкв (216 мг) натрію;

допоміжні речовини  відсутні.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору кристалічний порошок, розчин порошку прозорий безбарвний або ледь жовтуватого кольору,  вільний від сторонніх часток, видимих неозброєним оком, рН розчину 5–7.

Фармакотерапевтична група. 

Комбінації пеніцилінів, у тому числі з інгібіторами β-лактамаз. Код АТХ  J01C R05.

Фармакологічні властивості.

Комбінований антибактеріальний препарат, який містить піперацилін,  напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії, і тазобактам, інгібітор більшості β-лактамаз.

Фармакодинаміка. Механізм дії піперациліну натрію зумовлений інгібуванням синтезу стінки клітини, препарат проявляє бактерицидну активність. Тазобактам натрію – інгібітор β-лактамаз Річмойда Сайкеса ΙΙΙ класу: пеніцилінази та цефалоспоринази. Тазобактам у рекомендованих дозах не стимулює хромосоми β-лактамази.

Присутність тазобактаму значно розширює спектр дії піперациліну. До піперациліну/ тазобактаму чутлива більшість штамів мікроорганізмів, які продукують β-лактамази і є стійкими до піперациліну. Препарат активний  щодо широкого спектра бактерій:

чутливі аеробні грампозитивні бактерії: Brevibacterium spp., Сorynebacterium xerosis, Corynebacterium spp., Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Gemella haemolysans, Gemella morbillorum, Lactococcus lactis cremoris, Listeria monocytogenes, Propionibacterium granulosum, Propionibacterium spp., Staphylococcus aureus (метицилінчутливі), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus spp. (коагулаза-негативний), Streptococcus agalactiae,  Streptococcus anginosus, Streptococcus β-негемолітичні  групи А, Streptococcus β-гемолітичні групи D, Streptococcus constellatus,  Streptococcus gordonii, Streptococcus intermedius, Streptococcus milleri, Streptococcus milleri-group, Streptococcus mitis, Streptococcus morbillorum, Streptococcus oralis,  Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus viridans group, Streptococcus spp.;

чутливі аеробні грамнегативні  бактерії: Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Aeromonas sobria, Alcaligenens spp., Branhamella catarrhalis, Burkholderia cepacia, Citrobacter diversus, Citrobacter farmeri, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Citrobacter spp., Eikenella corrodens, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp., Escherichia coli, Escherichia hermannii,  Escherichia vulneris, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus spp., Klebsiella ornithinolytica, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus, indole positive, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Providencia stuartii, Providencia species, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas spp., Salmonella arizonae, Salmonella species, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Serratia odorifera, Serratia spp., Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei;

чутливі анаеробні грампозитивні бактерії: Bifidobacterium spp., Clostridium bifermentans, Clostridium butyricum, Clostridium cadaveris, Clostridium clostridiforme, Clostridium difficile, Clostridium hastiforme, Clostridium limosum, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Clostridium tertium, Clostridium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Eubacterium spp., Peptococcus asaccharolyticus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros,  Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus species; 

чутливі анаеробні грамнегативні бактерії: Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides fragilis group, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Bacteroides spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Fusobacterium spp.,  Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas species, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Prevotella oralis, Prevotella spp.; 

з проміжною чутливістю (аеробні грампозитивні  бактерії): Enterococcus avium, Enterococcus faecium, Propionibacterium acnes;

з проміжною чутливістю (аеробні грамнегативні  бактерії): Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter spp., Enterobacter aerogenes, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas maltophilia;

стійкі аеробні грампозитивні бактерії: Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus (метицилін–резистентний), Staphylococcus коагулаза-негативний (метицилін–резистентний).

стійкі аеробні грамнегативні  бактерії – Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Критерієм активності препарату піперацилін/тазобактам виступає мінімальна інгібуюча концентрація ( МІК ).

Метод серійних розведень в рідких середовищах дозволяє встановити мінімальну інгібуючу концентрацію ( МІК). 

                                                                                       Таблиця 1.

* Рівень поширеності набутої резистентності може варіювати у різних географічних   

   зонах та періодах часу для окремих видів.

Пограничні значення згідно з рекомендаціями Європейського комітету з тестування антимікробної чутливості (дані ґрунтуються на визначенні бактеріального росту при граничних  концентраціях для піперациліну/тазобактаму (2009-12-02, v 1)

                                                                                        Таблиця 2.

Чутливі до пеніциліну ізоляти streptococci можуть розглядатися як чутливі до піперациліну та оксациліну.

Фармакокінетика. Всі показники фармакокінетики при роздільному та сумісному застосуванні піперациліну та тазобактаму були однотипні.

Адсорбція. Після внутрішньовенного введення максимальна концентрація  піперациліну та тазобактаму в плазмі  досягається практично одразу. Після введення 4 г піперациліну натрію максимальна концентрація в плазмі становить 298 мкг/мл.

Після введення 500 мг тазобактаму натрію максимальна концентрація в плазмі –

34 мкг/мл.

Всмоктування. Максимальна концентрація в плазмі (C _max) досягається відразу ж після внутрішньовенної ін’єкції.

Розподіл. Зв’язування з протеїнами властиве як для піперациліну, так і для тазобактаму і дорівнює приблизно 30 %. Піперацилін та тазобактам вільно розповсюджуються, зокрема, в легенях, жіночих репродуктивних органах (матка, яєчники, фаллопієві труби), жовчному міхурі, жовчі, слизовій оболонці кишечнику, інтерстиціальній рідині. Концентрація в тканинах у цілому становить від 50  до 100 % порівняно з плазмовою. Розподіл піперациліну та тазобактаму в цереброспінальній рідині низький, якщо немає запалення оболонок мозку.

Біотрансформація. Піперацилін метаболізується до дезетилового метаболіту, який проявляє незначну мікробіологічну активність. Тазобактам метаболізується до мікробіологічно неактивного одиничного метаболіту.

Метаболізм. Піперацилін метаболізується  до дезетилового метаболіту, який проявляє антимікробну активність. Тазобактам метаболізується до одиничного метаболіту, що проявляє фармакологічну та антибактеріальну активність.

Виведення. Після введення одноразової чи багаторазових доз піперациліну/тазобактаму у здорових добровольцях період напіввиведення з плазми становив від 0,7 до 1,2 години. Доза та тривалість інфузії не впливали на цей показник. Період напіввиведення як піперациліну, так і тазобактаму зростав у разі зниження ниркового кліренсу.

Введення тазобактаму значно не впливало на фармакокінетику піперациліну. Піперацилін зменшує показник виведення тазобактаму. Піперацилін та тазобактам виводяться  нирками шляхом гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції. Піперацилін виводиться швидко, оскільки є необмінним лікарським засобом. 68 % дози виводиться із сечею. Тазобактам та його метаболіти виводяться в основному (на 80 %) нирками.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Період напіввиведення піперациліну та тазобактаму зростав у разі зниження кліренсу креатиніну. Збільшення було дво- та чотириразовим для піперациліну та тазобактаму відповідно при кліренсі креатиніну менше 20 мл/хв порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Шляхом гемодіалізу виводилося 30-50 % препарату Зоперцин® та ще 5 % дози тазобактаму виводилися у вигляді метаболіту. У результаті перитонеального діалізу виводилося  від 

6 до 21 % піперациліну та тазобактаму відповідно та ще 18 % тазобактаму у вигляді метаболіту.

Пацієнти з порушеною функцією печінки. У пацієнтів з порушеною функцією печінки концентрація піперациліну та тазобактаму в плазмі зростала. Період напіввиведення піперациліну та тазобактаму збільшувався приблизно на 25 та 18 % відповідно у пацієнтів з цирозом печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Однак немає потреби в коригуванні дозування препарату для пацієнтів з порушеною функцією печінки.

Педіатричні пацієнти. Фармакокінетику препарату Зоперцин® вивчали за участю дітей з внутрішньочеревними та іншими видами інфекцій. У кожній віковій групі частка виведення нирками піперациліну та тазобактаму становила приблизно 70 % та 80 % відповідно, як і в дорослих.

Клінічні характеристики.

Показання.

Зоперцин® застосовують при лікуванні нижчезазначених інфекцій у дорослих та дітей віком від 2 років.

Дорослі та підлітки.

    - тяжка пневмонія, у тому числі нозокомінальна та вентиляторасоційована пневмонія;

    - ускладнені інфекції сечовидільної системи (включаючи пієлонефрит);

    - ускладнені внутрішньочеревні інфекції;

    - ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин (включаючи синдром діабетичної стопи).

Лікування  пацієнтів із бактеріємією. що асоційована або ймовірно асоційована з будь-якою з вищевказаних інфекцій.

Препарат Зоперцин® можна застосовувати при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, що  супроводжується гарячкою, ймовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

Діти віком 2 - 12 років.

    - ускладнені внутрішньочеревні інфекції.

Препарат Зоперцин® можна застосовуватися при лікуванні дітей з нейтропенією, що  супроводжується гарячкою, ймовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

    Слід звернути увагу на офіційні інструкції з належного використання антибактеріальних засобів.

Протипоказання.

Алергічні реакції на будь-які пеніциліни, цефалоспорини чи інгібітори β-лактамази.

Особливі заходи безпеки.

При застосуванні терапії препаратами пеніцилінової групи, у тому числі препаратом Зоперцин®, повідомлялося про серйозні, а інколи й летальні алергічні реакції (анафілактичні/анафілактоїдні, включаючи шок). До таких реакцій найбільш схильні хворі з гіперчутливістю до численних алергенів в анамнезі.

Також повідомлялося про тяжкі реакції, що розвинулися при лікуванні цефалоспоринами у пацієнтів з гіперчутливістю до пеніциліну в анамнезі. Якщо алергічні реакції виникають під час терапії препаратом Зоперцин®, застосування препарату потрібно припинити. Серйозні реакції гіперчутливості можуть потребувати введення адреналіну чи застосування інших невідкладних заходів.

До початку лікування препаратом Зоперцин® слід дізнатися про наявність в анамнезі пацієнта алергічних реакцій на пеніциліни, цефалоспорини та інші алергени.

У разі виникнення тяжкої, персистуючої діареї слід враховувати можливість розвитку псевдомембранозного коліту, викликаного антибіотиками, що становить загрозу для життя.

Його симптоми можуть проявитися під час або після антибактеріального лікування. В таких випадках слід негайно припинити введення препарату та розпочати відповідне лікування (наприклад пероральне застосування метронідазолу або ванкоміцину). Засоби, які пригнічують перистальтику, протипоказані.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пробенецид. Одночасне застосування пробенециду та препарату Зоперцин® призводить до пролонгації періоду напіввиведення та зменшення ниркового кліренсу як піперациліну, так і тазобактаму. Однак це не впливає на максимальну концентрацію в плазмі жодного з препаратів.

Антибіотики. Піперацилін, сам чи в комбінації з тазобактамом, не викликає клінічно значущих змін фармакокінетики тобраміцину в пацієнтів з нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Прийом тобраміцину особливо не порушував фармакокінетику піперациліну, тазобактаму та метаболіту М1. Також не було відмічено клінічно значущого взаємозв’язку між фармакокінетикою препарату Зоперцин® та ванкоміцину у здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок.

У зв’язку з фізичною несумісністю аміноглікозиду з бета-лактамними антибіотиками

in vitro не можна змішувати Зоперцин® та аміноглікозиди. Рекомендується вводити їх окремо. У разі призначення одночасної терапії порошок препарату Зоперцин® для приготування розчину для ін’єкцій та аміноглікозид потрібно розчиняти та розводити окремо.

Антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гепарином, пероральними антикоагулянтами та іншими препаратами, які можуть впливати на систему коагуляції крові, в тому числі функцію тромбоцитів, слід регулярно проводити контроль коагуляційних проб.

Векуроній. Одночасне застосування піперациліну з векуронієм призводить до пролонгації нервово-м’язової блокади. З огляду на подібний механізм дії очікується, що нервово-м’язова блокада, викликана будь-яким неполяризаційним міорелаксантом, може бути пролонгована при введенні піперациліну. Це потрібно враховувати у разі застосування препарату Зоперцин® під час проведення оперативних втручань.

Метотрексат. Піперацилін може зменшити виведення метотрексату. У пацієнтів, які приймають метотрексат, потрібно контролювати його рівень у сироватці крові.

Вплив на лабораторні аналізи. Як і при застосуванні інших препаратів пеніцилінової групи, результатом введення препарату Зоперцин® може стати хибнопозитивна реакція на присутність глюкози в сечі (при визначенні редукційним методом). Рекомендується застосовувати тести на присутність глюкози на основі ферментативних глюкозооксидазних реакцій.

Були повідомлення про позитивні результати тесту ІФА (імуноферментний аналіз) Platelia Aspergillus Біо-Рад Лабораторіз у пацієнтів, яким робили ін’єкції препарату Зоперцин® та у яких згодом не виявляли аспергільозу. Також повідомляли про перехресні реакції з неаспергільозними полісахаридами та поліфуранозами в тесті Platelia Aspergillus ІФА

Біо-Рад Лабораторіз. Тому позитивні результати аналізів пацієнтів, яким вводять препарат Зоперцин®, потрібно трактувати обережно та підтверджувати іншими діагностичними методами.

Особливості застосування.

Оскільки під час пролонгованої терапії можуть розвинутися лейкопенія та нейтропенія, слід проводити періодичний моніторинг показників крові.

При прийомі великих доз препарату (особливо пацієнтами з порушеною функцією нирок), як і при лікуванні іншими препаратами з групи пеніцилінів, можуть розвинутися неврологічні ускладнення у вигляді судом. При тривалому лікуванні необхідно періодично контролювати функцію нирок, печінки.

У деяких пацієнтів, які приймали бета-лактамні антибіотики, спостерігалися симптоми кровотечі. Інколи подібні реакції були пов’язані з порушеннями коагуляції, а саме: часу згортання крові, агрегації тромбоцитів та протромбінового часу. Найчастіше подібні порушення спостерігалися у пацієнтів з нирковою недостатністю. У разі виявлення кровотечі введення антибіотиків слід припинити та призначити відповідне лікування.

Як і у разі застосування інших антибіотиків, потрібно постійно пам’ятати про можливість виникнення потреби у наданні невідкладної допомоги, особливо під час тривалого лікування.

Для виявлення будь-якої суперінфекції може бути потрібне мікробіологічне дослідження. При появі ознак суперінфекції слід вжити відповідних заходів.

Як і у разі прийому інших препаратів із групи пеніцилінів, при перевищенні рекомендованих доз у пацієнтів можуть розвинутися нервово-м’язове збудження чи судоми.

Зоперцин® містить 216 мг (9,4 мЕкв ) натрію на флакон по 4,5 г, прийом препарату може підвищити загальний рівень натрію в організмі пацієнта. Останнє слід брати до уваги хворим, які перебувають на дієті з низьким вмістом натрію.

У пацієнтів з низьким рівнем калію в організмі або у тих, хто приймає калійзнижувальні препарати, може розвинутися гіпокаліємія. У таких хворих потрібно періодично контролювати електролітний баланс.

Можливе незначне підвищення показників печінкових проб.

Антимікробні препарати, що вводяться у високих дозах протягом короткого періоду часу для лікування гонореї, можуть приховувати або відстрочувати появу симптомів сифілісу. Тому до початку лікування пацієнти з гонореєю повинні також здати аналізи на сифіліс. У пацієнтів з первинним ураженням слід провести мікроскопію в темному полі, а також провести повторні серологічні тести через 6 тижнів і 3 місяці.

При застосуванні пеніцилінів (зокрема піперациліну) у пацієнтів із кістозним фіброзом може спостерігатися гарячка та висипання.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. На даний час немає належних та добре контрольованих досліджень комбінації піперацилін/тазобактам чи піперациліну, або тазобактаму окремо, проведених за участю вагітних жінок. Зоперцин® проникає через плаценту. Препарат можна застосовувати в період вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та плода.

Період годування груддю. Піперацилін у незначних концентраціях виділяється у грудне молоко, концентрація тазобактаму в грудному молоці не досліджувалася. На період лікування рекомендовано припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Вплив препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не встановлений.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб слід вводити повільно шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю, більше 30 хв.

Доза і частота введення препарату Зоперцин® залежить від тяжкості і локалізації інфекції, а також ймовірних збудників.

Дорослі та діти віком від 12 років (з масою тіла більше 50 кг) з нормальною функцією нирок. Звичайна доза для дорослих та дітей віком від 12 років становить 4,5 г препарату Зоперцин® (4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) кожні 8 годин.

При нейтропенії та при тяжкій пневмонії рекомендована доза препарату Зоперцин®

(4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) становить 4,5 г кожні 6 годин.

Вказаний режим дозування може бути також застосований для лікування пацієнтів з іншими ускладненими станами, які пов’язані з гострою інфекцією.

У таблиці  3 вказано рекомендовану частоту введення  для дорослих пацієнтів і підлітків.

                                                                                                                                         Таблиця 3.                                                                                                                                          

Пацієнти літнього віку з нормальною функцією нирок. Пацієнтам літнього віку піперацилін і тазобактам можна вводити в тому ж дозуванні, що й дорослим, за винятком хворих з нирковою недостатністю (див. нижче).

Ниркова недостатність у дорослих, пацієнтів літнього віку та дітей. Для пацієнтів з нирковою недостатністю внутрішньовенну дозу препарату потрібно коригувати залежно від ступеня порушення функції нирок (кожному  пацієнту необхідно надати оцінку його стану для виявлення ознак токсичності; доза лікарського засобу інтервал повинні бути відповідно від кореговані, див. таблицю 4.

                                                                                                                     Таблиця 4.

У зв’язку з тим що гемодіаліз виводить 30–50 % піперациліну за 4 години, необхідно вводити одну додаткову дозу 2 г/0,25 г піперациліну/тазобактаму після кожного сеансу діалізу. Для пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю визначення рівнів піперациліну/тазобактаму в сироватці забезпечить адекватне коригування дози.

Діти віком від 2 до 12 років з нормальною функцією нирок та з масою тіла менше 50 кг.

Нейтропенія. Дозу слід відкоригувати до 90 мг/кг (80 мг піперациліну/10 мг тазобактаму) та вводити кожні 6 годин у комбінації з аміноглікозидами, не перевищуючи 4,5 г

(4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) кожні 6 годин.

Ускладнені інтраабдомінальні інфекції. Для лікування дітей віком від 2 до 12 років дозу потрібно відкоригувати до 112,5 мг/кг (100 мг піперациліну/12,5 мг тазобактаму) та вводити кожні 8 годин, не перевищуючи 4,5 г (4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) кожні

8 годин.

Оскільки досвід застосування препарату Зоперцин® дітям обмежений, у вказаній популяції його застосовують  переваж