Ко-ренитек 20 мг/12,5 мг таблетки №28 Merck Sharp & Dohme (Нидерланды-США)

Коренитек (Co-Renitec) инструкция по применению

Состав

работающие вещества: enalapril; hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит:

• 20 мг эналаприла малеата и 12,5 мг гидрохлоротиазида;

другие составляющие: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

желтые, круглые, рифленые таблетки с маркировкой MSD 718 с одной стороны и линией разлома с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эналаприлу малеат

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – пептидиловая дипептидаза, катализирующая конверсию ангиотензина I в прессорную субстанцию ​​ангиотензин ІІ. После абсорбции эналаприл гидролизуется к эналаприлату, который ингибирует АПФ, что приводит к увеличению активности ренина плазмы (из-за угнетения отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и уменьшению секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининази II. Следовательно, эналаприл может также блокировать распад брадикинина, являющийся мощным вазодепрессорным пептидом. Однако роль этого факта в реализации терапевтических эффектов эналаприла остается невыясненной.

Механизм действия

Хотя механизм, через который эналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей основную роль в регуляции артериального давления, эналаприл может оказывать антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкой.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид – диуретическое и антигипертензивное средство, увеличивающее активность ренина плазмы. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазида приводит к большему снижению АД у этих пациентов.

Двойная блокада

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом)), VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блоком АПФ.

ONTARGET – исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или пациентов, больных сахарным диабетом II типа, сопровождавшегося признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на результаты со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертность, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также можно отнести к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) – исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом. и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Смертность из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные реакции и серьезные побочные реакции (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема эналаприла малеат быстро всасывается, а пиковые концентрации эналаприла достигаются в течение одного часа. На основании данных о выделении с мочой степень абсорбции эналаприла малеата составляет примерно 60%. После абсорбции эналаприл быстро и в значительной степени гидролизуется в эналаприлат – мощный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. Пиковые концентрации в сыворотке эналаприлата регистрируются через 3–4 ч после приема пероральной дозы эналаприла малеата. Основными компонентами мочи являются эналаприлат, на который приходится примерно 40% дозы, и эналаприл в неизмененном виде. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, которая очевидно ассоциируется со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигалась на четвертый день применения эналаприла малеата. Абсорбция эналаприла малеата после перорального приема не влияет на присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте. Степень абсорбции и гидролиза эналаприла похожа на различные дозы в рекомендуемом терапевтическом диапазоне.

Распределение

Исследования на собаках свидетельствуют о том, что эналаприл не пересекает гематоэнцефалический барьер или пересекает его в незначительной степени; эналаприлат не попадает в мозг. Эналаприл пересекает плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид пересекает плацентарный барьер, но не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Гидрохлоротиазид не поддается метаболизму и быстро выводится почками.

Вывод

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами лекарственного средства в моче является эналаприлат, который составляет около 40% дозы, и эналаприл в неизмененном виде. Эффективный период полувыведения для накопления эналаприлата после перорального приема эналаприла малеата составляет 11 часов. В исследованиях концентрации гидрохлоротиазида в плазме в течение по меньшей мере 24 часов период полувыведения из плазмы крови изменялся в пределах от 5,6 до 14,8 часа. Гидрохлоротиазид не поддается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном применении, как минимум, 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Почечная недостаточность

Эналаприлат выводится из общего кровообращения с помощью гемодиализа.

Лактация

После однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 мкг/л до 5,9 мкг/л) через 4–6 часов после приема. Средняя пиковая концентрация эналаприлата составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2 – 2,3 мкг/л); пики наблюдались в разное время в течение 24 часов. По показателям пиковой концентрации в грудном молоке, расчетная максимальная доза, получаемая младенцем при грудном вскармливании, составляет около 0,16% от материнской дозы в пересчете на массу тела. У женщины, принимавшей эналаприл перорально по 10 мг/сут в течение 11 месяцев, пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 2 мкг/л через 4 часа после приема, а пиковая концентрация эналаприлата – 0,75 мкг/л примерно через 9 часов после приема. . Общее количество эналаприла и эналаприлата, определяемое в грудном молоке в течение 24 часов, составляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л молока соответственно. Концентрация эналаприлата в грудном молоке не определялась (< 0,2 мкг/л) через 4 ч после однократного приема 5 мг эналаприла у одной женщины и после однократного приема 10 мг у двух женщин; уровни эналаприла не определялись.

Показания

Ко-Ренитек показан для лечения легкой и умеренной гипертензии у пациентов, у которых была достигнута стабилизация состояния при применении отдельных компонентов в таких же пропорциях (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

Противопоказания Ко-ренитека

• Гиперчувствительность к активному веществу (активным веществам) или любому другому компоненту, указанному в разделе вспомогательных веществ.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин).
• Анурия.
• Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с назначением ингибиторов АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Гиперчувствительность к лекарственным средствам, являющимся производными сульфонамида.
• Беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Одновременное применение лекарственного средства Ко-Ренитек со содержащими алискирен средствами, противопоказанными пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды) взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).
• Ко-ренитек не следует применять в комбинации с ингибитором неприлизина (например с сакубитрилом/валсартаном) из-за повышенного риска отека. Не следует применять Ко-Ренитек в течение 36 часов после перехода на сакубитрил/валсартан, лекарственное средство, содержащее ингибитор неприлизина, или после перехода с него на другое лекарственное средство (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие». виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалия и гиперкалия. в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с приемом одного лекарственного средства, блокирующего РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамические свойства»).

Другие антигипертензивные средства

Одновременное применение этих лекарственных средств может усиливать гипотензивный эффект эналаприла и гидрохлоротиазида. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать АД.

Литий

Сообщалось об обратном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития.

Применение лекарственного средства Ко-Ренитек одновременно с лекарственными средствами лития не рекомендовано, но если такая комбинация необходима, нужно тщательно контролировать уровни лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), могут ослаблять эффекты диуретиков и других антигипертензивных средств. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременное применение НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ демонстрирует дополнительный эффект относительно повышения уровня калия в сыворотке крови и может приводить к нарушению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы. Редко может развиваться почечная недостаточность, в частности у пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов пожилого возраста или дегидратации, включая пациентов, получающих диуретики). Поэтому такую ​​комбинацию лекарственных средств следует с осторожностью назначать пациентам с ослабленной функцией почек.

Эналаприлу малеат

Калийсберегающие диуретики или добавки калия

Ингибиторы АПФ снижают потери калия, вызванные применением диуретиков. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), добавки калия, заменители соли, содержащие калий или другие лекарственные средства, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, средства, в состав которых входит триметоприм), особенно у пациентов с нарушением функции почек, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если показано одновременное применение калийсберегающих диуретиков, добавок калия или заменителей соли, содержащих калий, в связи с гипокалиемией, лечение необходимо проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предварительное лечение диуретиками в больших дозах может приводить к дегидратации и риску развития гипотензии в начале лечения эналаприлом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно ослабить путем отмены диуретика, увеличения объема жидкости в организме или увеличения потребления соли.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики

Одновременный прием определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению АД (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства золота

Сообщалось о редких нитроидных реакциях (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) у пациентов, получавших инъекционные лекарственные средства золота (ауротиомалат натрия) одновременно с ингибитором АПФ, в том числе эналаприлом.

Лекарственные средства, повышающие риск возникновения ангионевротического отека

Сопутствующий прием ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказан, поскольку такое сочетание повышает риск возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующий прием ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Алкоголь

Алкоголь потенцирует гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические лекарственные средства

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических лекарственных средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Такой эффект более вероятен в течение первых недель сопутствующего лечения и при наличии у пациента нарушений функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические лекарственные средства и β-блокаторы

Применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и β-блокаторами является безопасным.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие мышечные релаксанты

Тиазиды могут усиливать восприимчивость к тубокурарину.

Алкоголь, барбитураты или опиоидные анальгетики

Могут потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные средства и инсулин)

Может потребоваться корректировка дозы антидиабетического средства (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Смолы колестирамина и колестипола

Абсорбция гидрохлоротиазида уменьшается в присутствии анионно-обменных смол. Разовая доза средства колестираминовой или колестиполовой смолы связывается с гидрохлоротиазидом и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85% и 43% соответственно.

Увеличение интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышенный риск возникновения трепетания-мерцания желудочков.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия может активизировать или усиливать реакцию со стороны сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышение вентрикулярной возбудимости).

Кортикостероиды, АКТГ

Усиливается электролитный дисбаланс, в частности гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (например фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гидрохлоротиазид может увеличивать потери калия и магния.

Пресорные амины (например, адреналин)

Эффект прессорных аминов может быть снижен (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Цитостатические лекарственные средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Дети

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения препарата

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с гипертензией, применяющих Ко-Ренитек, симптоматическая гипотензия с большей вероятностью возникнет при пониженном объеме циркулирующей крови, например вследствие терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением соли, диареи или рвоты (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами) и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). У таких пациентов следует регулярно, через определенные интервалы времени, определять уровни электролитов в сыворотке крови. Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульта. Симптоматическая гипотензия наблюдалась у пациентов с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью с нарушениями функции почек и без них. Она чаще встречается у пациентов с более серьезными степенями сердечной недостаточности, о чем свидетельствует использование высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемия или функциональные нарушения функции почек. Терапию таких пациентов следует начинать под контролем, за состоянием пациентов следует внимательно наблюдать при коррекции дозы лекарственного средства Ко-Ренитек и/или диуретика. Подобный подход можно применять и к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное падение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульта. В случае гипотензии следует положить пациента в постель и, если необходимо, выполнить внутривенное введение физраствора. Преходящая гипотензия при назначении лекарственного средства не является противопоказанием к дальнейшему его применению. Если после нормализации объема циркулирующей крови повышается АД, терапия может быть восстановлена ​​в обычных дозах.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое артериальное давление, Ко-Ренитек может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект предсказуем и, как правило, не является поводом для прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена диуретика и/или лекарственного средства Ко-Ренитек.

Нарушение функции почек

Сообщалось о почечной недостаточности во время терапии эналаприлом, преимущественно у пациентов с серьезной сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. В случае быстрой диагностики и правильного лечения почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

Ко-Ренитек не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин и >30 мл/мин), пока титрование эналаприла не достигнет дозы препарата в данной лекарственной форме (см. Способ применения и дозы).

Во время терапии эналаприлом в сочетании с диуретиком у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без каких-либо признаков заболевания почек до начала лечения возникало повышение содержания мочевины и креатинина в крови (см. Особенности применения. функции почек»). В таких случаях лечение лекарственным средством Ко-Ренитек следует прекратить. Такая ситуация должна указывать на возможность существования стеноза почечных артерий (см. раздел «Особенности применения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть показания, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена у пациентов повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая ОПН). В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна проводиться под наблюдением врача и тщательным регулярным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и артериального давления. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия

При комбинированном применении эналаприла и диуретика в низких дозах нельзя исключить возможность развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: гиперкалиемия»).

Литий

Как правило, не рекомендуется применять литий в комбинации с эналаприлом и диуретиками (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

лактоза

В состав 1 таблетки лекарственного средства Ко-Ренитек входит менее 200 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, т.е. практически свободно от натрия.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства для детей не установлены.

Эналаприлу малеат

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с обструкцией путей оттока из левого желудочка и избегать применения при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушение функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, отмечавшейся преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, как правило, обратима (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения. Эналаприла малеат: Гидрохлоротиазид, Нарушение функции почек;» Нарушение функции»; ).

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск гипотензии и почечной недостаточности, если пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получают ингибиторы АПФ. Ослабление функции почек возможно даже при легких изменениях уровня креатинина. Лечение таких пациентов следует начинать с низких доз и под пристальным наблюдением врача, с осторожностью увеличивать дозу и контролировать функцию почек.

Пациенты на гемодиализе

Применение эналаприла противопоказано пациентам, которым необходимо проведение диализа при почечной недостаточности. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой пропускной способностью (например, AN 69) и получали одновременно ингибиторы АПФ. Для таких пациентов следует использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные средства других классов.

Трансплантация почки

Нет опыта применения лекарственного средства пациентам, недавно перенесшим операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение эналаприлом.

Печеночная недостаточность

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до фульминантного некротического гепатита, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ и у которых возникла желтуха или значительное увеличение уровней ферментов печени, следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующее медицинское наблюдение (см. раздел «Особенности применения. Гидрохлоротиазид: Нарушение функции печени»).

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других усложняющих факторов нейтропения возникает редко. Еналаприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом сосудов, которые проходят иммуносупрессантную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если существует нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьезные инфекции, которые иногда не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг лейкоцитов; и пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая эналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. К факторам развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст > 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, в частности обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, еплерен, еплеен). пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий (например, средств, в состав которых входит триметоприм), или других средств, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин). Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, или других средств, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови, в частности, у пациентов с нарушениями функции почек, может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может стать причиной серьезной и даже летальной аритмии. Если одновременное назначение эналаприла и любого из вышеупомянутых препаратов необходимо, эти лекарственные средства следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. разделы «Особенности применения. Эналаприла малеат: Гидрохлоротиазид, Гиперкалиемия; », «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные антидиабетические средства или инсулин и принимающим ингибитор АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии (см. разделы «Особенности применения. Гидрохлоротиазид: Метаболические на эндокринные расстройства Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприла малеат, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Эти реакции могут возникать в любое время в течение лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение лекарственным средством Ко-Ренитек и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента до полного устранения симптомов до выписки пациента. Даже в случаях, когда наблюдается только отек языка без респираторного дистресса, необходимо длительное наблюдение за состоянием пациента, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных случаях в результате ангионевротического отека, сопровождавшегося отеком гортани или языка. У пациентов с отеком языка, голосовой щели или гортани возможно развитие обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическим лечением дыхательных путей в анамнезе. При отеке языка, голосовой щели или гортани, который может привести к обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести подкожно раствор адреналина 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) и/или принять другие меры для освобождения дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, принимавших АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако в целом считается, что у представителей негроидной расы повышен риск возникновения ангионевротического отека.

Пациенты, у которых ранее возникали ангионевротические отеки, не связанные с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени склонны к возникновению ангионевротического отека во время терапии ингибиторами АПФ (см. также раздел «Противопоказания»).

Сопутствующий прием ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (такими как сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск возникновения ангионевротического отека (в том числе отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания). Следует соблюдать осторожность при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (таких как сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ. Сопутствующий прием эналаприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказан в связи с повышенным риском возникновения ангионевротического отека (см. Противопоказания). Прием сакубитрила/валсартана следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы эналаприла. Если лечение сакубитрилом/валсартаном прекращено,

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Изредка у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались анафилактоидные реакции, угрожавшие жизни, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если до начала десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ​​ЛПНП

У пациентов, применявших ингибиторы АПФ при проведении афереза ​​липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с декстраном сульфатом, редко возникали анафилактоидные реакции, угрожавшие жизни. Подобных реакций можно избежать, временно приостановив применение ингибитора АПФ перед проведением каждого сеанса афереза.

Кашель

Наблюдались случаи кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный постоянный характер и прекращается после отмены лекарственного средства. Кашель, возникающий вследствие применения ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальном диагнозе кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, вызывающих гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично до компенсаторного высвобождения ренина. Гипотензию, объясняемую подобным механизмом, можно корректировать увеличением объема жидкости (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается важным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные средства, имеющие утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические отличия

Как и при применении других ингибиторов АПФ, эналаприл менее эффективен по снижению артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это объясняется более высоким показателем превалирования низкоактивной рениновой системы у пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Нарушение функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (т.е. при умеренной или тяжелой почечной недостаточности) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). – Гидрохлоротиазид: нарушение функции почек»).

Ко-ренитек не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 80 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы лекарственного средства в комбинированной таблетке.

Заболевание печени

Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печени тиазиды следует назначать с осторожностью, поскольку даже при незначительных нарушениях водно-электролитного баланса может возникнуть печеночная кома (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: Печеночная недостаточность»).

Метаболические эндокринные расстройства

Терапия тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция доз антидиабетических средств, включая инсулин (см. раздел «Особенности применения»).

Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако при применении гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг, содержащейся в лекарственном средстве Ко-Ренитек, сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии. Кроме того, в клинических исследованиях гидрохлоротиазида в дозе 6 мг не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия, магния или калия.

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может служить свидетельством латентного гиперпаратиреоза. Перед проверкой функции паращитовидных желез прием тиазидов следует прекратить.

Терапия тиазидами может вызвать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и таким образом может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. У пациентов, получающих диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени. Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, повышенная утомляемость, боли в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным употреблением электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами) и другие виды взаимодействий. В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Немеланомный рак кожи

Во время эпидемиологических исследований наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточная карцинома [БКК] и плоскоклеточная карцинома [ПКК]) вследствие увеличения кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может способствовать развитию немеланомного рака кожи.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть уведомлены о риске развития немеланомного рака кожи. Таким пациентам следует рекомендовать принять профилактические меры для снижения воздействия солнечного и искусственного ультрафиолетового излучения. Пациенты должны регулярно проверять свою кожу по поводу возникновения новых поражений и немедленно сообщать врачу о подозрительных поражениях кожи. Применение гидрохлоротиазида может также потребовать пересмотра для пациентов, ранее перенесших немеланомный рак кожи (см. «Побочные реакции»).

Со стороны органов зрения (хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома)

Сульфонамиды или производные сульфонамида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Хотя гидрохлоротиазид является сульфонамидом, до сих пор зафиксированы только единичные случаи, связанные с применением лекарственного средства Ко-Ренитек. Симптомы включают острое начало понижения остроты зрения или боли в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения.

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может привести к положительному аналитическому результату при проведении антидопингового теста.

Гиперчувствительность

При приеме тиазидов реакции повышенной чувствительности могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без таковых. Сообщалось о случаях обострения или реактивации системной красной волчанки во время применения тиазидов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Кормление грудью

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение лекарственного средства Ко-Ренитек в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникнуть головокружение или усталость (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы Ко-ренитек

Дозировка

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет половину таблетки один раз в день. При необходимости дозу можно повысить до одной таблетки один раз в сутки. Максимальная доза – две таблетки один раз в сутки.

Предварительное лечение диуретиками

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникать в начале лечения лекарственным средством Ко-Ренитек; чаще артериальная гипотензия наблюдается у пациентов с нарушением водного и/или солевого баланса вследствие предварительного применения диуретиков. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала применения лекарственного средства Ко-Ренитек.

Дозировка при нарушении функции почек

Поскольку начальная доза эналаприла при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин и > 30 мл/мин) составляет 5–10 мг, Ко-ренитек не следует назначать как начальную терапию (см. раздел «Особенности применения»). Таким пациентам Ко-Ренитек можно применять только после определения титрования дозы каждого из компонентов.

Применение лекарственного средства Ко-Ренитек противопоказано пациентам с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин.

Способ применения

Пероральное применение.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства для детей не установлены.

Передозировка

Конкретная информация по лечению передозировки лекарственным средством Ко-Ренитек отсутствует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Использование лекарственного средства следует прекратить и тщательно обследовать пациента. Предложенные меры включают провоцирование рвоты, прием активированного угля и применение слабительных средств, если лекарственное средство было принято недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью принятых мер.

Эналаприлу малеат

Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, возникающая в течение шести часов после приема таблеток и сопровождающаяся блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Сообщалось, что после приема эналаприла малеата в дозах 300 мг и 440 мг уровни эналаприлата в сыворотке крови были соответственно в 100 и 200 раз выше уровня при применении терапевтических доз лекарственного средства.

Рекомендуемым лечением при передозировке является внутривенное введение физраствора. Если возникает артериальная гипотензия, пациенту следует предоставить горизонтальное положение, положив его на спину и приподняв нижние конечности (shock position). Если это возможно, следует рассмотреть вопрос об инфузионном введении ангиотензина II и/или внутривенном введении катехоламинов. Если лекарственное средство было принято недавно, следует проводить мероприятия, направленные на выведение эналаприла малеата из организма (например, провоцирование рвоты, промывание желудка, применение абсорбентов и натрия сульфата). Эналаприл может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к проводимой терапии, показано применение кардиостимулятора.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частыми признаками и симптомами являются проявления нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация в результате чрезмерного диуреза. При одновременном приеме средств наперстянки гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Побочные реакции Ко-ренитека

Ко-ренитек обычно хорошо переносится. В клинических исследованиях побочные реакции были легкими, носили преходящий характер и в большинстве случаев не требовали прекращения терапии.

Наиболее распространенными побочными реакциями, выявленными во время клинических исследований лекарственного средства Ко-Ренитек, были головные боли и кашель.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось при применении лекарственного средства Ко-Ренитек, монотерапии эналаприлом или гидрохлоротиазидом в ходе клинических исследований или во время постмаркетингового применения. Все побочные реакции изложены в соответствии с классом систем органов и частотой возникновения:

• очень часто (≥1/10);
• часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);
• нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);
• редко (от ≥1/10000 до <1/1000);
• очень редко (<1/10000);
• неизвестно (невозможно рассчитать по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Нечасто:

• сиалоденит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Неизвестно:

• Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто:

• анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию).

Редко:

• нейтропения,
• снижение уровня гемоглобина,
• снижение гематокрита,
• тромбоцитопения,
• гранулоцитоз,
• угнетение функции костного мозга,
• лейкопения,
• панцитопения,
• лимфаденопатия,
• аутоиммунные заболевания.

Расстройства иммунной системы.

Часто:

• анафилактическая реакция

Нарушение функции эндокринной системы.

Неизвестно:

• синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)

Метаболические нарушения.

Часто:

• гипокалиемия,
• повышение уровня холестерина,
• повышение уровня триглицеридов,
• гиперурикемия.

Нечасто:

• гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»),
• гипомагниемия,
• подагра **,
• электролитный дисбаланс (включая гипонатриемию)

Редко:

• повышение уровня глюкозы в крови.

Очень редко:

• гиперкальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы и психики.

Часто:

• головная боль,
• депрессия,
• обморок,
• изменение вкусовых ощущений.

Нечасто:

• спутанность сознания,
• сонливость,
• бессонница,
• нервозность,
• парестезия,
• головокружение,
• ослабление либидо**,
• беспокойство.

Редко:

• патологические сны,
• нарушение сна,
• парез (вследствие гипокалиемии).

Со стороны органов зрения.

Очень часто:

• потеря остроты зрения.

Нечасто:

• временно размытое зрение,
• ксантопсия;

Неизвестно:

• хориоидальный выпот,
• острая близорукость,
• острая закрытоугольная глаукома.

Нарушение функции слуха и равновесия.

Нечасто:

• шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто:

• головокружение.

Часто:

• гипотензия,
• ортостатическая гипотензия,
• нарушение ритма,
• стенокардия,
• тахикардия.

Нечасто:

• приливы,
• сердцебиение,
• некротизирующий ангиит (васкулит),
• инфаркт миокарда или инсульт*,
• возможно, вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особенности применения»).

Редко:

• синдром Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто:

• кашель.

Часто:

• одышка.

Нечасто:

• ринорея,
• боль в горле и охриплость голоса,
• Бронхоспазм/астма.

Редко:

• легочные инфильтраты,
• респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких),
• ринит,
• аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто:

• тошнота.

Часто:

• диарея,
• боли в животе.

Нечасто:

• илеус,
• панкреатит,
• рвота,
• диспепсия,
• запор,
• анорексия,
• раздражение желудка,
• сухость во рту,
• пептическая язва, метеоризм**.

Редко:

• стоматит/афтозные язвы,
• глосит.

Очень редко:

• ангионевротический отек кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Редко:

• печеночная недостаточность,
• некроз печени (может быть летальным),
• гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический),
• желтуха,
• холецистит (в частности, у пациентов с уже существующей желчнокаменной болезнью).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто:

• сыпь (экзантема),
• гиперчувствительность/ангионевротический отек: сообщалось об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани.

Нечасто:

• диафорез,
• зуд,
• крапивница,
• алопеция,
• светочувствительность.

Редко:

• мультиформная эритема,
• синдром Стивенса – Джонсона,
• эксфолиативный дерматит,
• токсический эпидермальный некролиз,
• пурпурный,
• кожная красная волчанка,
• эритродермия,
• пемфигоид.

Неизвестно:

сообщалось о комплексе симптомов, который мог включать некоторые или все из следующих симптомов:

• горячка,
• серозит,
• васкулит,
• миалгия/миозит,
• артралгию/артрит,
• положительный результат анализа на антинуклеарный фактор,
• повышенная СОЭ,
• эозинофилия и лейкоцитоз.
• Могут возникать сыпь, фоточувствительность или другие дерматологические проявления.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто:

• мышечные судороги ^† .

Нечасто:

• мышечные спазмы,
• артралгия**.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто:

• нарушение функции почек,
• почечная недостаточность,
• протеинурия,
• гликозурия.

Редко:

• олигурия,
• интерстициальный нефрит

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто:

• импотенция.

Редко:

• гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто:

• астения.

Часто:

• боль в груди,
• усталость.

Нечасто:

• недомогание,
• лихорадка.

Лабораторное исследование.

Часто:

• гиперкалиемия,
• повышение уровня креатинина в сыворотке крови

Нечасто:

• повышение уровня азота мочевины крови,
• гипонатриемия.

Редко:

• повышение уровня печеночных ферментов,
• повышение уровня билирубина в сыворотке крови

* Показатель частоты был сравним с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

** Наблюдались только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 мг и 25 мг.

^† Частота реакции «мышечные судороги» определена как «часто» для гидрохлоротиазида в дозах 12,5 мг и 25 мг, хотя частота этой реакции для гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто».

Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома).

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи (БКК и ПКК) (см. также раздел «Особенности применения»).

Наибольшее исследование включало 71553 случая БКК среди 1430883 человек контрольной популяции и 8629 случаев ПКК среди 172462 человек контрольной популяции. Высокие кумулятивные дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг) были связаны со скорректированным отношением рисков (ВР) 1,29 (95% ДИ: 1,23 – 1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68) – 4,31) для ПКК. Соотношение кумулятивная дозировка/реакция наблюдалось как для БКК, так и для ПКК. В другом исследовании оценивали связь между раком губы (ПКК) и экспозицией гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы были среди 63 067 человек контрольной популяции. Соотношение кумулятивная доза/реакция было продемонстрировано с скорректированным ВР 2,1 (95 % ДИ: 1,7 – 2,6) для разового применения, которое увеличивалось до ВР 3,9 (95 % ДИ: 3,0 – 4,9) для большего применения (≥25000 мг) и ВР 7,7 (95% ДИ: 5,7 – 10,

Срок годности

3 года.

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.