Росукор 20

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РОСУКОР 10 (ROSUCOR 10)

РОСУКОР 20 (ROSUCOR 20)

• Склад
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: rosuvastatine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину кальцію еквівалентнo розувастатину 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, триацетин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору, з лінією розлому з обох боків,  з тисненням «11» та «36» з одного боку з двох боків від лінії розлому, та тисненням «10» з іншого боку від лінії розлому;

таблетки по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору, з лінією розлому з обох боків,  з тисненням «11» та «37» з одного боку з двох боків від лінії розлому, та тисненням «20» з іншого боку від лінії розлому.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Код АТХ C10A A07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем  дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість  холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії препаратом, через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно зберігається.

Клінічна ефективність

Препарат ефективний для дорослих пацієнтів з гіперхолeстеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі для пацієнтів із цукровим діабетом та з сімейною гіперхолeстеринемією.

У 80 % пацієнтів з гіперхолeстеринемією ІІа та ІІв типу (середній базовий рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на тлі прийому препарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень < 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолeстеринемією, які отримують препарат у дозі 20-80 мг, спостерігається позитивна динаміка ліпідного профілю. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають препарат у дозі 20 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22 %.

Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофібратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою щодо вмісту ХС-ЛПВЩ.

Профілактика серцево-судинних проявів: під час клінічного дослідження (JUPITER) вивчався вплив розувастатину кальцію на частоту виникнення основних подій, пов’язаних з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями, у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років), які не мали діагнозу серцево-судинного захворювання, рівні ХС-ЛПНЩ становили <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а рівні високочутливого С-реактивного білка ≥ 2 мг/л. Розрахунковий початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця у досліджуваній популяції становив 11,3 % протягом 10 років за Фрамінгемськими критеріями ризику; значну частину популяції становили пацієнти з артеріальною гіпертензією (58 %), низькими рівнями ХС-ЛПВЩ (23 %), курці (16 %) або особи із наявністю у сімейному анамнезі ранньої ішемічної хвороби серця (12 %). Учасники дослідження були рандомізовані в групи прийму плацебо (n=8901) або розувастатину у дозі 20 мг 1 раз на добу (n=8901), і за їх станом в подальшому спостерігали у середньому протягом 2 років.

Первинна кінцева точка була комбінованою та охоплювала час до першої появи будь-якої із таких серцево-судинних (СС) подій: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, нестабільна стенокардія або процедура артеріальної реваскуляризації.

Розувастатин значно знижував ризик СС подій (252 випадки  у групі плацебо і 142 – у групі розувастатину) та статистично значуще (p < 0,001) зменшував відносний ризик на 44 %. Виражений ефект спостерігався протягом перших 6 місяців лікування. Зниження ризику було порівняним  у багатьох заздалегідь встановлених підгрупах різного віку, статі, раси, статусу куріння, наявності у сімейному анамнезі передчасної ІХС, індексу маси тіла, рівнів ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ або високочутливого С-реактивного білка на час залучення до дослідження. Відмічалося статистично значуще зменшення на 48 % частоти комбінованої кінцевої точки СС смерті,  інсульту  та  інфаркту  міокарда  (відношення  ризику  (ВР):  0,52,  95 %  ДІ:    0,40-0,68, p < 0,001),  зниження  на  54 %  частоти летального або нелетального інфаркту міокарда (ВР: 0,46, 95 % ДІ: 0,30-0,70) та на 48 % – частоти летального чи нелетального інсульту. Загальна смертність у групі розувастатину знизилась на 20 % (ВР: 0,80, 95 % ДІ: 0,67- 0,97, p=0,02). Рівень  ХС-ЛПНЩ у групі розувастатину знизився на 45 % (p < 0,001) порівняно з групою плацебо.

Профіль безпеки розувастатину у дозі 20 мг загалом був подібний до плацебо. 1,6 % учасників групи прийому розувастатину та 1,8 % групи плацебо вийшли із дослідження через розвиток побічних реакцій, незалежно від їх пов’язаності з лікуванням. Частішими побічними реакціями, що призводили до припинення лікування, були: міалгія (0,3 % у групі розувастатину, 0,2 % у групі плацебо), абдомінальний біль (0,03 % у групі розувастатину, 0,02 % у групі плацебо) та висипання (0,03 % у групі розувастатину та 0,03 % у групі плацебо). Побічні реакції, відзначені у ≥ 2 % пацієнтів та з більшою, ніж у групі плацебо, або подібною частотою – міалгія (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % – плацебо), запор (3,3 % у групі розувастатину, 3 % – плацебо) та нудота (2,4 % у групі розувастатину, 2,3 % – плацебо).

Фармакокінетика

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20 %. Розувастатин накопичується в печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину  є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник  холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Етнічні групи

Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих монголоїдної раси, які проживають в Азії, показали збільшення AUC та C_max приблизно удвічі порівняно з показниками європейців, що проживають в Європі та Азії. Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та темношкірих пацієнтів.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50 % вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П’ю спостерігалось подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П’ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КoA редуктази, включаючи розувастатин, зв’язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов’язаний з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 рази порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

Препарат протипоказаний:

– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин препарату;

– пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);

пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв);

– пацієнтам із міопатією;

– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;

– в період вагітності та годування груддю, а також жінкам, репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.

До факторів такого ризику належать:

– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові;

– належність до монголоїдної раси;

– супутнє застосування фібратів

(див. розділи  «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення OATP1B1 та  для ефлюксного транспортера  BCRP.  Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»,       таблицю 1).

Циклоспорин

У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 1). Росукор протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/    100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Росукор та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи із даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижуючі дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричинити міопатію, коли їх застосовують окремо.

Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 1).  Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антациду, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після  розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне  застосування  розувастатину  та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування Росукору з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу препарату потрібно коригувати. Якщо очікується, що  експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування  Росукору  слід  починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Росукору становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 рази); при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 рази); при одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення в 7,1 рази).

Таблиця 1.

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну K

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку лікування розувастатином або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак така комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24)  та C_max для розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалася.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень, клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз,  спостерігалися у пацієнтів, які приймали Росукор у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливость фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням препарату, у постмаркетинговому періоді була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН), протягом 5-7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж в 5 разів перевищує ВМН, застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування

Росукор, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– вік > 70 років;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);